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The author:(作者)左
published in(发表于) 2016/5/3 5:31:34
媒体称国内癌症免疫治疗监管缺失 3年无改观-癌症

　　原标题：“灰色”癌症疗法　

　　《财经》记者 许竞/文　

　　“五一”小长假，21岁的魏则西之死引发了舆论强烈关注，朋友圈纷纷转载相关文章。魏则西是西安电子科技大学学生，因罹患滑膜肉瘤医治无效，于2016年4月12日辞世。魏则西生前曾通过百度搜索找到武警北京总队第二医院，并接受其宣称“有效率达到百分之八九十”“斯坦福的技术”的“生物免疫疗法”治疗，在耗费20多万元后，年轻的生命依然逝去。

　　魏则西所接受的DC-CIK疗法，是癌症免疫疗法发展过程中的一个方向，其在美国曾经历了多年研究，但是相关临床试验基本都宣告失败，已经被淘汰了。但在中国却登堂入室，在许多医院里被作为一种治疗方法向癌症患者推荐。2013年10月，《财经》杂志曾以一篇《“灰色”癌症疗法》的调查报道，最早揭开了国内癌症免疫治疗背后的种种猫腻。此后亦有很多媒体跟进报道。然而，3年过去了，情况未有改观。

　　免疫治疗曾被国家卫生和计划生育委员会列为第三类医疗技术管理，由卫计委负责审定技术临床应用。第三类医疗技术意味着其安全性、有效性尚需临床试验研究进一步验证，属于应严格控制管理的医疗技术。 2014年8月18日，国内某三甲肿瘤医院的医生向卫计委提交了公开申请书，要求公开两项内容：卫生部允许开展癌症免疫疗法的医疗机构名录、卫生部组织对癌症免疫疗法进行临床试验的数据及研究结论、伦理审查的相关文件。

　　根据《南方周末》报道，约一周后，卫计委正式回函：“尚无经我委批准开展自体免疫细胞治疗技术的医疗机构，我委也未组织开展自体免疫细胞治疗技术相关的临床试验。”

　　2015年6月29日，国家卫计委取消第三类医疗技术临床应用准入审批并发布《限制临床应用的医疗技术（2015版）》。根据新规定，自体免疫细胞治疗技术并未被列为限制临床应用的医疗技术，应该按照临床研究的相关规定执行。

　　据《医疗技术临床应用管理办法》规定：“属于第三类的医疗技术首次应用于临床前，必须经过卫生部组织的安全性、有效性临床试验研究、论证及伦理审查。”也就是说，现在国内医院开展的癌症免疫疗法仍然应由卫计委审查通过后，才能开展应用。但至少在2014年卫计委发表上述声明时，国内流行的癌症免疫疗法的身份值得商榷。

　　实际上，现在，世界先进水平的“免疫疗法”，已经展现出强大的对抗癌症的前景，在一些种类的癌症上被证明有效，几种相关药物已经通过临床实验进入实用；而目前中国广泛使用的“免疫疗法”，还抱着未能通过临床试验的陈旧技术。开展治疗，既不合格，又涉嫌违规。

　　2013年4月，湖南人张新（化名）因舌癌手术，经历了11次痛苦的放疗和两轮化疗。“放疗越到后面，病人越难支撑。”就在张新的家人对他的情况充满担忧时，收到了湖南省肿瘤医院的一份宣传册，介绍一种新技术——肿瘤生物疗法。

　　肿瘤生物疗法，亦称自体免疫细胞治疗术（下称免疫治疗），理论依据是通过抽取患者自身血液，培养专门的细胞，之后再注射回患者体内，以调动病患自身的免疫系统对抗癌细胞。

　　宣传册称，这种疗法不会像放疗、化疗那样使身体产生强烈的反应，可以帮助病人提升免疫力对抗癌症。

　　免疫治疗被国家卫生和计划生育委员会（下称卫生计生委）列为第三类医疗技术管理。第三类医疗技术意味着其安全性、有效性尚需临床试验研究进一步验证，属于应严格控制管理的医疗技术，需经卫生计生委审批。

　　据一位业内人士透露，除了三家部队医院通过了中国人民解放军总后勤部卫生部的审批，目前，尚无一家单位获卫生计生委批准。但涉足这一医疗技术，以及酝酿开展这一技术的治疗机构，在全国已有300余家。

　　多位业内人士表示，由于这一技术成本低、不存在技术壁垒，又可向病患收取高额费用，各医院都有动力开展。同时，患者却未能完全了解这一尚未成熟的治疗技术可能带来的风险，有悖于医学伦理。

　　疗效争议

　　在湖南省肿瘤医院，设有一个独立的免疫治疗部门，有专人对外做咨询，最打动张新和其家人的介绍是，一位诺贝尔奖获得者曾用这个方法给自己治疗癌症。虽然一个疗程3万多元，且完全自费，张新一家依然决定试试。

　　在经过一系列血常规、传染病等检查后，医生从张新的胳膊上抽取了100毫升血，这些血液被送往医院内部的一个实验室，用于培养那些“能够杀死癌细胞”的细胞。“（国内）培养出来的细胞并不具备特异性，只是量的增加，是一种‘初级’模式。”北京世纪坛医院肿瘤内科主任任军说。

　　免疫治疗在国内广泛应用的是，树突状细胞（Dendritic Cells，DC）和因子诱导杀伤细胞（Cytokine-Induced Killer，CIK）的扩增疗法。DC细胞，最先由2011年诺贝尔奖生理学或医学奖获得者拉尔夫·斯坦曼（Ralph M. Steinman）发现，他曾用此法治疗自己的胰腺癌，相较于大部分胰腺癌患者只能存活数周到数月，斯坦曼使自己的生命延长了约四年。

　　尽管评估免疫治疗的方式和放化疗一样，都是通过观察肿瘤的大小、转移情况，以及血液指标的变化来判断，但斯坦曼的治疗团队成员在接受英国《自然》杂志采访时表示，至今无法判断，免疫治疗是否起效，因为斯坦曼至少尝试了八种不同的新的癌症治疗技术。

　　即使免疫治疗确实在斯坦曼身上发挥了作用，“单个病例也不能判断一项医疗技术是否有效，只有经过严格的临床试验才可以证明”。浙江大学医学院教授余海表示。

　　至今，DC和CIK这两种细胞都仅在动物实验中得到论证，始终没有在人群中得到论证。根据国际癌症中心的记录，运用CIK细胞进行治疗的临床试验，完成的仅有两项Ⅱ期临床试验的研究（产品在完成Ⅲ期临床研究后才能上市），且都是将CIK用于血液病治疗，而非癌症。

　　将CIK、DC细胞联合治疗的早期临床试验在世界范围内还未完成。清华大学医学院教授吴励分析其难点在于，“这些细胞在体外培养扩增的量很少，活性也不高。输入到体内很快就凋亡了，难以产生效果”。

　　细胞培养过程大概分为刺激、扩增两步，周期一般两周。两周后，张新接受细胞注射，每周5针，一个疗程共11针。湖南省肿瘤医院的工作人员表示，他们最常用的是CIK细胞，有的时候也会联合使用DC、CIK细胞。在完成第一个疗程后，张新感觉不错，但其家人表示，难以确定是否为心理作用。一位肿瘤研究者分析，这很有可能是内啡肽的作用，“CIK细胞在体外扩增过程中会产生这种化学物质，让人感到愉悦、兴奋”。

　　另外，由于各医疗机构的差异，也使这一疗法的风险陡增。2012年10月，香港“DR美容诊所”违规将DC细胞和CIK细胞用于美容抗癌，由于细胞受到了细菌的污染，导致多名妇女住院，并有一人死亡。

　　总后卫生部的一位工作人员也称，“虽然曾经审核过此疗法的安全性、有效性，但是不能保证治疗一定有效。”

　　尤为危险的是，国内各医院实验室“单打独斗”，其培养出来的细胞，在性质、作用机理还不完全清楚的情况下就注射回病人体内，“有可能无效，也有可能出现反效果”。吴励说。

　　而据《财经》(博客,微博)记者了解，国内所有开展这项技术的医疗机构几乎一致的口径是，“除了T细胞淋巴瘤，其他的癌症都适用”。

　　治疗乱象

　　张新及其家人没有被告知这项技术仅为试验，对其“不确定性”也不知情。

　　湖南省肿瘤医院的工作人员提供了一份湖南省物价局、卫生厅联合发布的医疗服务项目价格表，其中，CIK细胞输注治疗3500元一次，并表示，“我们医院还在申报DC-CIK的治疗费用，如果审批下来，会比单CIK细胞贵。可能一个疗程3.5万元。”

　　在北京一家武警医院，一位医务人员向《财经》记者提供了一种“更强大”的治疗选择，“其他医院都是做两种细胞，我们可以做五种细胞，这样杀伤性更强。”输入三种细胞3.4万元，输入五种细胞5.4万元，在门诊就可以完成，无需住院。

　　对此，上述肿瘤研究者表示难以理解，“还未获批准使用的医疗技术就得到了物价部门的定价？”

　　DC、CIK细胞的搭配疗法被视为“1+1>2”，大多数医院会在患者作决定前建议联合使用。在解放军307医院的宣传册上，搭配疗法被作为首选推荐给病人。

　　在国际医学界，应用两者联合治疗并不常见。根据美国国家癌症研究院（NCI）统计的临床研究，29项与CIK细胞有关的研究中，其中有10项涉及DC与CIK的联合使用，而这10项研究项目全部在中国。原因是，卫生部门没有统一的标准，各医院都用自己的标准，导致不仅细胞种类不同，各医院培养的细胞数量亦不相同。

　　其实，“联合使用不一定效果大于2”。浙江大学医学院教授余海解释说，这是两种作用机理完全不同的细胞。DC细胞不具备杀伤力，而是通过传递信息，激发人体免疫系统产生具有杀伤癌细胞能力的细胞；CIK则是杀伤细胞。然而，“很多晚期的癌症患者很绝望，任何方法他们都愿意尝试”。新加坡国立癌症中心教授郑敏展介绍，在新加坡，由于这项技术未被批准用于临床，所以很多病患跑到中国来接受治疗。

　　患者多也激发了医院的信心，免疫治疗在全国医疗机构有蔓延态势。据任军估算，现在世纪坛医院大概10％－20％的癌症患者都会使用这一方法，而全国的数据可能达到30％－40％。

　　医院的热情在于，这项技术收费基本在3万元及以上，而根据上述肿瘤研究者的估算，单纯从耗材来算，成本不过几千元。如果算上前期研究、场地费、人工费等，利润至少能达到30％左右。“有些单位拿来就用，也没有前期研究。有些不做毒性试验，不做细胞活性等测试，成本更低。”该研究者说。

　　目前，CIK细胞治疗技术开展得最多、论文发表最多的国家是中国，这让免疫治疗研究表面上看似乎充满“生机”，但由于缺乏试验标准，即使病例数多，各医院的治疗成果都不具备横向对比性，即难以在不同研究机构间做相互验证，实际上阻碍了科学研究。

　　其间还隐藏着伦理风险，“因为病人在接受安全性、有效性不确定的技术时，实际上是承担了一定的风险。他们的角色是志愿者，为科学做出贡献。”北京协和医学院生命伦理研究中心教授张新庆说，在临床研究项目中事实上不应该收取患者的费用。

　　监管模糊

　　据《财经》记者了解，之前，临床技术审批权归属于原药监局，基本按照新药的审批程序，即先做Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床，不允许收费。但2009年原卫生部颁布了《医疗技术临床应用管理办法》（下称《技术办法》），允许第三类技术收费。由此，第三类临床技术的应用出现了一个灰色地带。

　　中国对临床技术采取的是分类管理，第一类是指安全性、有效性确切的技术，而第三类，则是安全性、有效性尚需经规范的临床试验研究的技术。一位卫生计生委内部人士分析，“《技术办法》对第三类技术的定义尚需进一步验证，就是技术已经准入，但可能病例太少，或者应用少，需进一步实践总结。”

　　对此，张新庆则表示，虽然免疫治疗尚需证明安全性、有效性，但确实以诊疗的形式开展，因此，很难界定这项技术是临床研究，还是诊疗服务。“目前很多教授都在开展这项收费的诊疗活动，一提到这个问题他们都有点尴尬”。上述肿瘤研究者说。

　　医疗机构在开展第三类医疗技术前，需要卫生计生委审批。据一位业内人士透露，目前尚无一家单位获批准应用的原因在于，业内专家也不清楚审批的标准是什么，《技术办法》对此没有细节解释，因此，审批程序是非实质性存在。

　　县级以上地方卫生行政部门有责任对医疗机构使用的临床医疗技术进行监督管理。对于未批而临床应用的医疗机构，按1994年颁布的《医疗机构管理条例》规定，由县级以上人民政府卫生行政部门予以警告、责令其改正，并可以根据情节处以3000元以下的罚款；情节严重的，可吊销其执业许可证。至今，尚未披露有医疗机构因开展癌症免疫治疗受罚。

　　不少业内人士对此技术的广泛应用非常担忧，因为与免疫治疗一道被纳入三类技术管理的自体干细胞治疗术可谓前车之鉴。

　　原卫生部曾强调，没有机构获得批准应用自体干细胞治疗技术，但仍有上百家医疗机构开展了该项目，并收取高额费用，用于多种疾病治疗，包括自闭症、多发性硬化症等。在国际学术期刊《自然》杂志，以及《人民日报》等报道后，最终在2012年，原卫生部叫停了所有干细胞的治疗项目，对已获批准的项目也要求进行重新审核与确认，至今尚未解禁。“这使干细胞治疗的探索工作无法继续，阻碍了科学研究。”张新庆说。

　　美国对于细胞免疫治疗的产品及临床研究，划分清晰。其明确规定，安全性、有效性未得到论证的技术不得用于临床，未获得FDA批准的产品，制造商必须标注这些产品为研究用，禁止许诺任何疗效和做广告，禁止向患者收取费用。

　　迄今，美国生物技术公司Dendreon研发的Provenge疫苗是唯一获FDA批准的免疫治疗，用于治疗胰腺癌，Dendreon公司为此进行了大量研究工作，最关键的一次Ⅲ期临床研究，就包括512位患者，展开多中心、双盲试验。

　　根据治疗技术的风险大小，FDA将医疗技术作高危、低危分层管理。癌症的免疫治疗因涉及到体外扩增环节，被视为高危技术。FDA药物评价和研究中心肿瘤学药物产品部首席医学官员刘克表示，对于高危技术，监管的关键有赖于现行优良药品制造标准（Current Good Tissue Practice）、动态药品生产管理规范（Current Good Manufacture Practices），以及临床试验规范指南对治疗的全过程进行质量控制，包括扩增后的细胞如何处理、储存、标示等。

　　卫生计生委亦意识到，缺乏可操作细节导致了审批真空。据上述卫生计生委人士透露，卫生计生委内部正在酝酿出台相应文件，以规范新技术临床试验管理办法，初步议定新技术在开展临床试验后，需先通过专家论证，如果可以应用，再归入三类技术。

责任编辑：王浩成

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